In Underworld 4 Il risveglio, la vampira guerriera Selene si ritrova confrontata al suo antagonista piu potente, proprio nel momento in cui scopre un segreto sconvolgente che cambiera tutto cio per cui ha sempre lottato. Sono trascorsi quindici anni da quando Selene e il suo amore, Michael, un ibrido umano-Lycan, hanno sconfitto l'Anziano Marcus, ma da allora il genere umano ha scoperto l'esistenza sia dei Vampiri sia dei Lycan e ha scatenato una guerra senza quartiere per sterminarli. Selene, catturata durante il genocidio, si risveglia dopo oltre dieci anni e si ritrova prigioniera in un laboratorio di Antigen, una potente compagnia biotech impegnata a sviluppare un vaccino contro i virus che hanno creato Vampiri e Lycan.