Leonard Hofstadter e Sheldon Cooper sono due brillanti fisici alla Cal Tech in Pasadena, California. Sono colleghi, amici e compagni di stanza, anche se il loro rapporto e sempre testato in prinicipio dai modi rigidi e non convenzionali di Sheldon. Altri amici e colleghi sono Howard Wolowitz ingegnere meccanico con la fissa del sesso e l'astrofisico Rajesh Koothrappali incapace da sobrio di parlare con il genere femminile. Passano il loro tempo lavorando su progetti individuali, giocando ai videogame, guardando serie tv e film fantascientifici e leggendo fumetti cioe come si sono loro stessi professati sono dei nerd. Sara Penny, una bellissima aspirante attrice proveniente dall'Omaha originally, spostandosi nell'appartamento accanto, a sconvolgere le ambizioni di Leonard che decide che lei dovra essere la sua ragazza.