L'Agente Speciale FBI Olivia Dunham ed il suo collega John Scott vengono chiamati ad indagare sull'incidente accaduto su di un volo aereo proveniente da Amburgo e diretto a Boston. L'equipaggio ed i passeggeri del velivolo sono stati decimati da quello che a prima vista sembra un virus. Dopo che il suo collega e stato esposto al medesimo agente patogeno, Olivia chiede aiuto a Walter Bishop, uno scienziato rinchiuso in un istituto psichiatrico che per anni si e occupato della cosiddetta "scienza di confine", quella branca che si occupa di investigare su tutti quegli aspetti considerati marginali della ricerca come la telepatia, l'invisibilita, la levitazione, le mutazioni genetiche, eccetera. Insieme al figlio Peter, un uomo dotato di un sorprendente quoziente intellettivo, Bishop riprende a svolgere le sue ricerche. In tutto il mondo, quelli che all'apparenza sembrano degli eventi slegati fra di loro, ben presto assumono l'aspetto di un disegno prestabilito, dietro al quale si cela l'azione di una compagnia che sta svolgendo una ricerca globale su molti fronti scientifici e tecnologici.